*仅供医学专业人士阅读参考

帕金森病是第二大神经退行性疾病。

据统计，我国65岁以上人群帕金森病患病率为1.7%，预计到2030年我国帕金森病患病人数将达到500万，几乎占到全球帕金森病患者人数的一半[1]。

与阿尔茨海默病的诊疗相比，帕金森病的诊疗现状可以说是非常惨淡，不仅没有疾病修饰疗法相关药物，甚至连针对病理蛋白α-Syn的可靠分子影像（PET）诊断示踪剂都没有。这些不足严重阻碍了帕金森病患者的早期诊断和治疗。

在中国多所研究机构和高校的努力之下，帕金森病的早期诊断终于迎来了突破性进展。

近日，由埃默里大学/中国科学院深圳先进技术研究院的叶克强，上海交通大学的李丹和武汉大学人民医院的张振涛领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》发表重磅研究成果[2]。

他们宣布找到了能进入大脑和快速洗脱，且与α-Syn高亲和力结合但不与Aβ和Tau结合的PET示踪剂——F0502B。基于动物模型和人脑样本的研究还发现，F0502B可识别小鼠、猕猴和帕金森病患者脑中的α-Syn聚集体。

据了解，这是在全世界范围内，科学家首次为帕金森病的早期诊断找到了可靠的分子影像学示踪剂。这一研究成果不仅有助于帕金森病的早期诊断，也为帕金森病药物的研发找到了可靠的评估指标。

众所周知，α-Syn的错误折叠和沉积是帕金森病病理变化的根本原因。由于沉积部位特殊，使得a-Syn成为非常有价值的帕金森病诊断影像学靶点。

虽然目前已有多种成像技术，包括PET、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和磁共振成像（MRI），但它们还不能作为帕金森病的可靠生物标志物。此外，帕金森病患者大脑中α-Syn沉积的密度低于阿尔茨海默病患者大脑中Aβ和Tau的密度。因此，开发针对α-Syn的特异性PET示踪剂非常有挑战性。迄今为止，还没有发现可靠的α-Syn-PET示踪剂。

为了找到能与α-Syn结合的化合物，研究人员首先查阅了大量的文献，在已经发表的α-Syn聚集抑制剂中寻找目标。经过一番查找和研究之后，他们发现儿茶酚（邻苯二酚）基团可能选择性地与α-Syn结合。随后，他们筛选了23种符合所需结构要求的商业化合物，发现苯酚基团的存在可能是与α-Syn结合的关键。

根据以上研究成果，研究人员在苯并噻唑的基础上合成了一系列的衍生化合物。在后续的研究中，有6个衍生物（EU04-02A、EU04-03A、EU05-02A、EU05-01A、EU05-02B和EU05-03B）在具有α-Syn聚集的神经元中产生了阳性信号。在综合分析之后，EU05-02B脱颖而出。

最后，研究人员对EU05-02B进行了氟化的化学修饰，最终合成出了F0502B。这个F0502B能特异性结合α-Syn纤维，但不能与Aβ或Tau纤维结合。值得注意的是，氟化修饰似乎进一步提高了其对α-Syn纤维的选择性和亲和性。

药代动力学研究结果显示，在野生型小鼠静脉注射5mg/kg的F0502B之后，F0502B的血浆半衰期为6.9分钟，在大脑中的半衰期为35.8分钟。F0502B在大脑和血浆中的浓度比（B/P）从1分钟时的0.106增加到1小时时的13.37。这说明F0502B很容易进入大脑。

体内药代动力学曲线

基于不同病理类型小鼠模型的研究也证实，F0502B可以与帕金森病小鼠模型的α-Syn聚集体选择性结合，不与阿尔茨海默病小鼠模型的Aβ或Tau聚集体结合。毒理学测试结果表明，F0502B不会改变野生型小鼠的全细胞计数或肝/肾功能。

为了进一步了解F0502B的特征，研究人员又给它加上了放射性标记18F，构成[18F]-F0502B。基于[18F]-F0502B的研究表明，[18F]-F0502B与Aβ1-42或Tau纤维的亲和力远低于与α-Syn纤维的亲和力（α-Syn纤维KD值10.97nM，Aβ纤维KD值109.2nM，Tau纤维KD值120.5nM）。

人脑切片的自显影成像结果显示，[18F]-F0502B选择性地与帕金森病患者脑切片中的α-Syn沉积部位结合，而不与阿尔茨海默病患者脑切片相应的部位结合。这一结果也证明了[18F]-F0502B的特异性。

借助于冷冻电子显微镜成像，研究人员发现了F0502B与α-Syn纤维的结合方式（如下图所示）。

在研究的最后，研究人员在非人灵长类动物恒河猴的帕金森病模型中，研究了将[18F]-F0502B作为PET成像示踪剂的可靠性。与对照组相比，两个帕金森病模型的大脑中均检测到了α-Syn信号。这一结果进一步支持将[18F]-F0502B作为α-Syn-PET的示踪剂。

恒河猴的成像结果

总的来说，由叶克强/李丹/张振涛领衔的研究团队开发的F0502B，可以选择性地与α-Syn结合，并且具有良好的脑通透性，可迅速从大脑中清除。F0502B的这些特质，使它具备成为可靠神经影像学放射性示踪剂的潜力。

在缺乏可靠α-Syn-PET示踪剂的今天，F0502B的出现无疑对帕金森病的早诊有巨大的价值。

希望这群科学家在后续的研究中取得更大的进展，推动F0502B进入临床应用阶段，为帕金森病的早诊早治奠定基础。

走过路过不要错过~

设置星标